Virale gen-editing-system, korrigiert genetische Erkrankungen der Leber von Neugeborenen Mäusen

Penn-Studie hat Implikationen für die Entwicklung von sicheren Therapien für eine Reihe von seltenen Krankheiten über neue gen-cut-and-paste-Methoden.

Zum ersten mal haben Forscher behandelten Tiermodell eine genetische Störung, die mit einem viralen Vektor zu liefern, die genome-editing-Komponenten, in denen die krankheitsauslösende mutation wurde korrigiert. Die Lieferung der Vektor, um den Neugeborenen Mäusen verbesserte das Gesamtüberleben bei Behandlung von Erwachsenen Tieren, unerwartet, machte Sie noch schlimmer, nach einer neuen Studie von Forschern aus der Perelman School of Medicine an der Universität Pennsylvania Das team veröffentlichte Ihre Ergebnisse in dieser Woche in Nature Biotechnology.

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„Die Korrektur eine krankheitsverursachende mutation nach der Geburt im Tier-Modell bringt uns einen Schritt näher an die Realisierung der Potenziale der personalisierten Medizin“, sagte senior-Autor James Wilson, MD, PhD, professor für Medizin und Direktor des Orphan Disease Center an der Penn. „Trotzdem, meiner 35-jährigen Karriere in der gen-Therapie hat mich gelehrt, wie schwierig die übersetzung von Maus-Studien zu erfolgreichen Behandlungen mit dem Menschen sein kann. Aus dieser Studie, die wir jetzt einstellen das gen-editing-system in den nächsten Phasen unserer Untersuchung-Adresse der unvorhergesehenen Komplikationen, die sich bei Erwachsenen Tieren.“ Wilson ist auch Direktor von der Penn-Gen-Therapie-Programm.

Das Wilson-Labor konzentriert sich auf die Leber als Ziel für die Gentherapie Bearbeiten, da Sie das problem gelöst hatten von genvektoren in diesem organ, die in früheren arbeiten mit herkömmlichen Gentherapie mittels Vektoren basierend auf dem adeno-assoziierten virus (AAV). Jedoch, gen-Ersatz-Therapie mit AAV ist nicht ideal für die Behandlung von genetischen Erkrankungen der Leber, die sich als Neugeborene, da die nicht-Integration von Genom verloren gegangen ist als die Entwicklung von Leberzellen vermehren.

Aufgrund dieser Wilson, co-erste Autor, Lili Wang, PhD, research associate professor der Pathologie und Labor-Medizin, und Mitarbeiter, dachte, dass die Neugeborenen Leber könnte eine ideale Orgel für den AAV-vermittelten gen-Korrektur mithilfe von CRISPR-Cas9, ein RNA-guided Genom-editing-Technologie verwendet, die das Bakterien-protein Cas9. Mit CRISPR-Cas9 der mutation korrigiert wird fortbestehen, wie das Vektor-Genom verloren.

Diese Hypothese wurde getestet, in einem Maus-Modell einer seltenen Stoffwechsel-Harnstoff-Zyklus-Störung, verursacht durch einen Mangel an ein Enzym namens Ornithin-transcarbamylase (OTC). Die Harnstoff-Zyklus ist eine Reihe von sechs Leber-Enzyme, die helfen, befreien den Körper von Ammoniak, einem Abbauprodukt des proteinstoffwechsels. Wenn eines dieser Enzyme fehlt oder mangelhaft ist, Ammoniak Reichert sich im Blut und reist zum Gehirn, verursacht eine Vielzahl von Problemen, einschließlich Hirnschäden und Tod.

OTC-Mangel ist die häufigste der Harnstoff-Zyklus-Erkrankungen, die in jeder von 40.000 Geburten auf. Eine mutierte OTC-Gens kann die Ursache für ein Enzym, das kürzer als normal ist, die falsche Form, oder kann nicht produziert. Die genetische mutation, die verantwortlich für OTC-Auftritt auf dem X-Chromosom, so dass Frauen sind in der Regel Träger, während Ihre Söhne mit dem mutierten gen leiden, die Krankheit.

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